A novel, dual pan-PIM/FLT3 inhibitor SEL24 exhibits broad therapeutic potential in acute myeloid leukemia
PBN-AR
Instytucja
Instytut Hematologii i Transfuzjologii
Informacje podstawowe
Główny język publikacji
angielski
Czasopismo
Oncotarget (40pkt w roku publikacji)
ISSN
1949-2553
EISSN
Wydawca
DOI
URL
Rok publikacji
2018
Numer zeszytu
24
Strony od-do
16917-16931
Numer tomu
9
Identyfikator DOI
Liczba arkuszy
Autorzy przekładu
(liczba autorów przekładu: 0)
Open access
Tryb otwartego dostępu
Wersja tekstu w otwartym dostępie
Licencja otwartego dostępu
Czas opublikowania w otwartym dostępie
Streszczenia
Język
angielski
Treść
Fms-like tyrosine kinase 3 internal tandem duplication (FLT3-ITD) is one of the most common genetic lesions in acute myeloid leukemia patients (AML). Although FLT3 tyrosine kinase inhibitors initially exhibit clinical activity, resistance to treatment inevitably occurs within months. PIM kinases are thought to be major drivers of the resistance phenotype and their inhibition in relapsed samples restores cell sensitivity to FLT3 inhibitors. Thus, simultaneous PIM and FLT3 inhibition represents a promising strategy in AML therapy. For such reasons, we have developed SEL24-B489 - a potent, dual PIM and FLT3-ITD inhibitor. SEL24-B489 exhibited significantly broader on-target activity in AML cell lines and primary AML blasts than selective FLT3-ITD or PIM inhibitors. SEL24-B489 also demonstrated marked activity in cells bearing FLT3 tyrosine kinase domain (TKD) mutations that lead to FLT3 inhibitor resistance. Moreover, SEL24-B489 inhibited the growth of a broad panel of AML cell lines in xenograft models with a clear pharmacodynamic-pharmacokinetic relationship. Taken together, our data highlight the unique dual activity of the SEL24-B489 that abrogates the activity of signaling circuits involved in proliferation, inhibition of apoptosis and protein translation/metabolism. These results underscore the therapeutic potential of the dual PIM/FLT3-ITD inhibitor for the treatment of AML
Język
Treść
Cechy publikacji
oryginal article
oryginalny artykuł naukowy
Inne
System-identifier
PX-5b2b5989d5de79ce9d021dff
CrossrefMetadata from Crossref logo
Cytowania
Liczba prac cytujących tę pracę
Brak danych
Referencje
Liczba prac cytowanych przez tę pracę
Brak danych