Novel inhibitors of the rRNA ErmC' methyltransferase to block resistance to macrolides, lincosamides, streptogramine B antibiotics.
PBN-AR
Instytucja
Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie
Informacje podstawowe
Główny język publikacji
angielski
Czasopismo
European Journal of Medicinal Chemistry (40pkt w roku publikacji)
ISSN
0223-5234
EISSN
Wydawca
ELSEVIER FRANCE-EDITIONS SCIENTIFIQUES MEDICALES ELSEVIER
DOI
URL
Rok publikacji
2018
Numer zeszytu
Strony od-do
60-67
Numer tomu
146
Identyfikator DOI
Liczba arkuszy
0,3
Autorzy
Pozostali autorzy
+ 1
Słowa kluczowe
angielski
Inhibitors;
MLS(B) resistance;
rRNA ErmC′ methyltransferase
Open access
Tryb otwartego dostępu
Inne
Wersja tekstu w otwartym dostępie
Wersja opublikowana
Licencja otwartego dostępu
Creative Commons — Uznanie autorstwa
Czas opublikowania w otwartym dostępie
Przed publikacją
Data udostępnienia w sposób otwarty
Streszczenia
Język
angielski
Treść
In erythromycin-resistant bacteria, the N6 position of A2058 in 23S rRNA is mono- or dimethylated by Erm family methyltransferases. This modification results in cross-resistance to macrolides, lincosamides and streptogramin B. Most inhibitors of Erm methyltransferases developed up-to-date target the cofactor-binding pocket, resulting in a lack of selectivity whereas inhibitors that bind the substrate-binding pocket demonstrate low in vitro activity. In this study, a molecular docking approach followed by biochemical screening was applied to search for inhibitors targeting both cofactor- and substrate-binding pockets of ErmC' methyltransferase. Based on the results of the molecular docking-based virtual screening of the clean-leads subset of the ZINC database, 29 compounds were chosen for experimental verification. Among them inhibitor 28 (ZINC code 32747906), with an IC50 of 100 μM, decreased the minimal inhibitory concentration of erythromycin in the Escherichia coli strain overexpressing ErmC'. Docking analysis of 28 to the ErmC' structure and the competitive ligand binding assay revealed a non-competitive model of inhibition. Inhibitor 28 served as a template for similarity-based virtual screening, which resulted in the identification of two derivatives 3s (ZINC code 62022572) and 4s (ZINC code 49032257) with an IC50 of 116 μM and 110 μM, respectively. Our results provide a basis for the development of inhibitors against the Erm-family of enzymes.
Inne
System-identifier
PX-5b90f693d5de25c74d333ebb
CrossrefMetadata from Crossref logo
Cytowania
Liczba prac cytujących tę pracę
Brak danych
Referencje
Liczba prac cytowanych przez tę pracę
Brak danych